Immunsystemets signalveje kan sammen styrke repsonset

Signalveje arbejder sammen om at styrke immunresponset

Immunbalancen opretholdes via en kombination af aktiverende og inhibitoriske signalveje.1,2 Inhibitoriske signalveje virker som en sikkerhedsknap, som hurtigt kan slukke for et immunrespons.3,4 Hæmning via disse signalveje kan derfor begrænse virkningen af aktiverende signaler.5

Immunsystemets signalveje arbejder sammen om at regulere de 3 vigtigste faser af et immunrespons: præsentation, infiltration og elimination.

Immunresponset er en selvpropagerende og kontinuerlig proces. Præsentation, infiltration og elimination moduleres af forskellige immunsignalveje i immunsystemet, som kan arbejde samtidigt eller sekventielt.6-9

Disse signalveje har to funktioner i reguleringen af immunresponset:

  • At påvirke spændet og størrelsesordenen af de efterfølgende faser
  • At afbalancere aktivering og hæmning i den enkelte fase

Når først et immunrespons er indledt, kan hver enkelt fase enten forstærke eller begrænse aktiviteten i de efterfølgende faser. Hæmning af antigenpræsentation begrænser antallet af aktiverede cytotoksiske T-celler, der skal infiltrere tumor og dræbe tumorcellerne.10 Denne hæmning kan blive gjort vedvarende af de inhibitoriske signaler, der træder i kraft i tumorcellernes eliminationsfase.11,12 Omvendt kan de aktiveringsveje, som fremmer antigenpræsentation og immuncelleinfiltration, forstærke elimination af tumorceller.13


Aktiverende og hæmmende signalveje kombineres for at opretholde immunbalancen

Særlige aktiverende og inhibitoriske receptorer er til stede i alle faser af immunresponset. Da disse faser er gennemgående forskellige, kan en signalvej, der regulerer antigenpræsentation, have en anderledes funktion end én, der modulerer tumorcelleelimination.3,4,11

Tumorer er i stand til at undvige immunresponset ved at forstærke inhibitoriske signalveje eller supprimere aktiverende signalveje.14-16 Måden, hvorpå aktiverende og inhibitoriske signalveje fungerer sammen, afgør, om immunresponset opretholdes eller svækkes. Aktiverende signalveje er i stand til at samarbejde, så aktiviteten af T- eller NK-celler forstærkes synergistisk eller additivt.17,18 Tilstedeværelsen af flere inhibitoriske signalveje, herunder immuncheckpointveje, kan derimod øge tumorcellernes mulighed for at undvige immunresponset.19 Det betyder, at virkningen af aktiverende signaler svækkes, når disse signalveje hæmmes.5
Når både inhibitoriske og aktiverende signaler er til stede, afhænger evnen til at forstærke effektorcellernes aktivitet af, hvor omfangsrig og kraftig en hæmning, der sker.5

Inhibitoriske signalveje kan virke enten på effektorceller eller non-effektorceller, når immunresponset skal reguleres. Signalveje, der virker på effektorceller, kan direkte modulere antitumor-aktivitet.3,4,9,20 De signalveje, der virker på non-effektorceller, herunder regulatoriske T-celler, tumorassocierede makrofager og myeloid-afledte suppressorceller, fremmer væksten af cancerceller, fordi de hæmmer effektorcelle-aktivitet.6,21-26 Hæmning, der sker via signalveje på non-effektorceller, vil muligvis ikke blokere fuldstændig for immunaktivitet.27 De kan imidlertid udvide checkpointvejenes hæmningspoteniale.


Kombineret modulering af forskellige signalveje kan forstærke immunresponset

 

Prækliniske data tyder på, at modulering af to signalveje mere effektivt aktiverer immunaktivitet sammenlignet med aktivering af kun en enkelt signalvej.28-31

Hos Bristol-Myers Squibb vil vi gerne gennem vores forskning fremme forståelsen af, hvordan immunsystemets signalveje interagerer, og identificere kombinationsstrategier, der kan aktivere et effektivt immunrespons.

Referencer

1. Leung J, Suh WK. The CD28-B7 family in anti-tumor immunity: emerging concepts in cancer immunotherapy. Immune Netw. 2014;14(6):265-276. 2. Long EO, Kim HS, Liu D, Peterson ME, Rajagopalan S. Controlling natural killer cell responses: integration of signals for activation and inhibition. Ann Rev Immunol. 2013;31:227-258. 3. Watzl C, Stebbins CC, Long EO. Cutting edge: NK cell inhibitory receptors prevent tyrosine phosphorylation of the activation receptor 2B4 (CD244). J Immunol. 2000;165(7):3548-3548. 4. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med. 2000;192(7):1027-1034. 5. Stark S, Watzl C. 2B4 (CD244), NTB-A and CRACC (CS1) stimulate cytotoxicity but no proliferation in human NK cells. Int Immunol. 2006;18(2):241-247. 6. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, et al. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity. 1994;1(5):405-413. 7. Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006;439(7077):682-687. 8. Workman CJ, Cauley LS, Kim IJ, Blackman MA, Woodland DL, Vignali DAA. Lymphocyte activation gene-3 (CD223) regulates the size of the expanding T cell population following antigen activation in vivo. J Immunol. 2004;172(9):5450-5455. 9. Campbell KS, Purdy AK. Structure/function of human killer cell immunoglobulin-like receptors: lessons from polymorphisms, evolution, crystal structures and mutations. Immunology. 2011;132(3):315-325. 10. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27(8):1492-1504. 11. Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA, et al. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms. Mol Cell Biol. 2005;25(21):9543-9553. 12. Intlekofer AM, Thompson CB. At the bench: preclinical rationale for CTLA-4 and PD-1 blockade as cancer immunotherapy. J Leukoc Biol. 2013;94(1):25-39. 13. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10. 14. Spranger S, Spaapen RM, Zha Y, et al. Up-regulation of PD-L1, IDO, and Tregs in the melanoma tumor microenvironment is driven by CD8+ T cells. Sci Transl Med. 2013;5:200ra116. 15. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, et al. Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood. 2009;114:1537-1544. 16. Harlin H, Meng Y, Peterson AC, et al. Chemokine expression in melanoma metastases associated with CD8+ T-cell recruitment. Cancer Res. 2009;69(7):3077-3085. 17. Lee SJ, Myers L, Muralimohan G, et al. 4-1BB and OX40 dual costimulation synergistically stimulate primary specific CD8 T cells for robust effector function. J Immunol. 2004;173(5):3002-3012. 18. Bryceson YT, March ME, Ljunggren H-G, Long EO. Activation, co-activation, and co-stimulation of resting human NK cells. Immunol Rev. 2006;214:73-91. 19. Antonia SJ, Larkin J, Ascierto PA. Immuno-oncology combinations: a review of clinical experience and future prospects. Clin Cancer Res. 2014;20(24):6258-6268. 20. Cruz-Munoz ME, Dong Z, Shi X, Zhang S, Veillette A. Influence of CRACC, a SLAM family receptor coupled to the adaptor EAT-2, on natural killer cell function. Nat Immunol. 2009;10(3):297-305. 21. Wing K, Onishi Y, Prieto-Martin P, et al. CTLA-4 control over Foxp3+ regulatory T cell function. Science. 2008;322(5899):271-275. 22. Deaglio S, Dwyer KM, Gao W, et al. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression. J Exp Med. 2007;204(6):1257-1265. 23. Stanley ER, Chitu V. CSF-1 receptor signaling in myeloid cells. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(6):a021857. doi:10.1101/cshperspect.a021857. 24. Fallarino F, Grohmann U, You S, et al. The combined effects of tryptophan starvation and tryptophan catabolites down-regulate T cell receptor ζ-chain and induce a regulatory phenotype in naive T cells. J Immunol. 2006;176(11):6752-6761. 25. Noy R, Pollard JW. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy. Immunity. 2014;41(1):49-61. 26. Marvel D, Gabrilovich DI. Myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment: expect the unexpected. J Clin Invest. 2015;125(9):3356-3364. 27. Zhu Y, Knolhoff BL, Meyer MA, et al. CSF1/CSF1R blockade reprograms tumor-infiltrating macrophages and improves response to T-cell checkpoint immunotherapy in pancreatic cancer models. Clin Cancer Res. 2014;74(18):5057-5069. 28. Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, et al. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape. Cancer Res. 2011;72(4):917-927. 29. Chen S, Lee LF, Fisher TS, et al. Combination of 4-1BB agonist and PD-1 antagonist promotes antitumor effector/memory CD8 T cells in a poorly immunogenic tumor model. Cancer Immunol Res. 2014;3(2):149-160. 30. Lu L, Xu X, Zhang B, Zhang R, Ji H, Wang X. Combined PD-1 blockade and GITR triggering induce a potent antitumor immunity in murine cancer models and synergizes with chemotherapeutic drugs. J Transl Med. 2014;12:36. doi:10.1186/1479-5876-12-36. 31. Curran MA, Montalvo W, Yagita H, Allison JP. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(9):4275-4280.