Andre signalveje for effektor-T-celler

LAG-3: Indgår i både svækkelse og hæmning af T-celler

Lymfocyt-aktiveringsgen 3 (LAG-3) er et immuncheckpoint, som udtrykkes på overfladen af både aktiverede cytotoksiske T-celler og regulatoriske T-celler (Treg-celler).1,2 LAG-3 binder til antigen-MHC komplekset, der præsenterer antigener for T-celler til genkendelse. LAG-3 kan regulere T-celleproliferation og dannelse af vedvarende hukommelses-T-celler negativt.3

I lighed med PD-1 kan gentagen eksponering for tumorantigener forårsage en kontinuerlig stigning i LAG-3’s tilstedeværelse og aktivitet. De vedholdende signaler betyder, at T-cellerne udmattes, og deres evne til at dræbe tumorceller ødelægges langsomt.4,5 Prækliniske studier har vist, at inaktivering af LAG-3 betyder, at T-cellerne kan genvinde deres cytotoksiske funktion.6

Treg-celler kan supprimere et immunrespons i immunforsvaret og udløses af LAG-3. Treg-celler, der udtrykker LAG-3, samles ved tumor og udviser potent suppression af cytotoksiske T-celler.1,7


CD137: Forstærker det innate og adaptive immunrespons

CD137, eller 4-1BB, er en aktiverende receptor. Den forekommer på både NK-celler (Natural Killer cells) og T-celler og kan derfor udløse både det innate og det adaptive immun- respons.8,9 Når disse celler er blevet aktiveret via eksponering for tumorantigen, stimuleres de af CD137-signaler til at proliferere og generere antitumoraktivitet.8,9 I dyremodeller spiller CD137 også en afgørende rolle i T-cellers udvikling af immunhukommelse og varigt immunrespons.10

Tilstedeværelsen af CD137 på lymfocytter synes at være en markør for tumorreaktivitet—evnen til at reagere på tumorantigen og opbygge et immunrespons.11

Prækliniske data tyder på, at aktivering af CD137-signalering kan stimulere aktiviteten af både cytotoksiske T-celler og NK-celler og generere et vedvarende hukommelsesrespons.12,13


GITR: Stimulerer T-cellerespons over for antigener

Glukokortikoidinduceret TNFR-relateret protein (GITR) er en aktiverende receptor på overfladen af T-celler og andre immunceller.14,15

Cytotoksiske T-celler kan genkende og angribe tumorceller. Når tumorantigen-eksponering har aktiveret en T-celle, øges antallet af GITR-receptorer på dens overflade.14 På den aktiverede T-celle agerer GITR som en co-stimulerende receptor, hvilket betyder, at dens signaler forstærker celleproliferation og elimination af cancerceller.16

Tumorantigen-eksponering aktiverer ligeledes GITR på regulatoriske T-celler (Treg-celler). Treg-celler virker ved at supprimere immunresponset. GITR-signaler kan blokere for Treg-cellers supprimerende egenskaber, så de cytotoksiske T-cellers funktion forstærkes yderligere.17

I prækliniske studier kan aktivering af GITR-signaler bidrage til at forstærke immunitet ved at aktivere cytotoksiske T-celler og supprimere Treg-celleaktivitet.18


OX40: Aktiverer og forstærker T-cellestimulering

OX40 er en aktiverende receptor, der udtrykkes på overfladen af aktiverede cytotoksiske T-celler og regulatoriske T-celler (Treg-celler).19-21 OX40 spiller en dobbeltrolle i immunresponset, idet den både aktiverer og forstærker T-cellerespons.

  • Aktivering: Cytotoksiske T-celler kan genkende og angribe tumorceller. OX40 bindes til dens ligand (OX40L) på cytotoksiske T-celler, hvilket medfører stimulerende signaler, som fremmer T-celleproliferation, -funktion og -overlevelse.22-24
  • Forstærkning: Treg-celler virker ved at supprimere immunresponset. OX40-OX40L-signalering blokerer Treg-cellers evne til at supprimere T-celler og reducerer dannelsen af Treg-celler.25 Ved at hæmme Treg-cellers immunsupprimerende virkning og begrænse dens udbredelse kan OX40 ligeledes forstærke virkningen af T-celleaktivering.

OX40’s dobbeltrolle medvirker til at skabe et tumormikromiljø, der er gunstigt for antitumorimmunresponset. Antallet og aktiviteten af cytotoksiske T-celler øges, og Tregs immunsupprimerende virkning begrænses. Disse vekslende roller er vist i prækliniske studier med OX40-signalering.26-28


TIGIT: Overvinder cytotoksisk T-cellefunktion og proliferation

T-celle immunoglobulin og ITIM-domæne (TIGIT) (ITIM Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) er en immuncheckpointreceptor udtrykt på overfladen af cytotoksiske-, hukommelses- og regulatoriske T-celler (Treg-celler) samt NK-celler (Natural Killer cells).29,30 TIGIT har 2 ligander: CD155 (PVR) og CD112 (Nectin2).29,30 På cytotoksiske T-celler og NK-celler interagerer TIGIT med begge ligander og supprimerer derved immunaktivering.29,30 Når TIGIT udtrykkes på Treg-celler, kan denne interaktion imidlertid forstærke evnen til at supprimere immunresponset.31

I det normale immunsystem udlignes TIGIT’s supprimerende virkning af den immunaktiverende receptor CD226 (også kaldet DNAM1). DNAM1 udtrykkes ligeledes på cytotoksiske T-celler og NK-celler og konkurrerer med TIGIT om at binde til CD155 og CD112.32,33 TIGIT’s inhibitoriske signal overvinder DNAM1’s evne til at stimulere T-celleaktivering.

Tumorceller udnytter dominansen af den inhibitoriske TIGIT-signalvej til at undvige immun-medieret elimination. Ved cancer associeres en øget tilstedeværelse af TIGIT og dens ligander med hæmmet DNAM1-signalering og tiltagende tab af T-cellefunktion via en proces, der kaldes T-celleudmattelse.34-36

Prækliniske studier har vist, at hæmning af TIGIT-signalering medfører øget proliferation og funktion af cytotoksiske T-celler.35,37


Der forskes fortsat i at forstå disse signalveje.

Referencer

1. Huang CT, Workman CJ, Flies D, et al. Role of LAG-3 in Regulatory T Cells. Immunity. 2004;21(4):503-513. 2. Baixeras E, Huard B, Mipssec C, et al. Characterization of the Lymphocyte Activation Gene 3-Encoded Protein. A New Ligand for Human Leukocyte Antigen Class II Antigens. J Exp Med. 1992;176(2):327-337. 3. Workman CJ, Cauley LS, Kim IJ, et al. Lymphocyte Activation Gene-3 (CD223) Regulates the Size of the Expanding T Cell Population Following Antigen Activation In Vivo. J Immunol. 2004;172(9):5450-5455. 4. Blackburn SD, Shin H, Haining WN, et al. Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection. Nat Immunol. 2009;10(1):29-37. 5. Goding SR, Wilson KA, Xie Y, et al. Restoring Immune Function of Tumor-Specific CD4+ T Cells during Recurrence of Melanoma. J Immunol. 2013;190(9):4899-4909. 6. Grosso JF., Kelleher CC, Harris TJ, et al. LAG-3 regulates CDS+ T cell accumulation and effector function in murine self and tumor-tolerance systems. J Clin Invest. 2007;117(11):3383-3392. 7. Camisaschi C, Casati C, Rini F, et al. LAG-3 Expression Defines a Subset of CD4+ CD25high Foxp3+ Regulatory T Cells That Are Expanded at Tumor Sites. J Immunol. 2010;184(11):6545-6551. 8. Pollok KE, Kim YJ, Zhou Z, et al. Inducible T cell antigen 4-1BB. Analysis of expression and function. J Immunol. 1993;150(3):771-781. 9. Melero I, Johnston JV, Shufford WW, Mittler RS, Chen Ll. NK1.1 Cells Express 4-1BB (CDw137) Costimulatory Molecule and Are Required for Tumor Immunity Elicited by Anti-4-1BB Monoclonal Antibodies. Cell Immunol. 1998;190(2):167-172. 10. Willoughby JE, Kerr JP, Rogel A, et al. Differential Impact of CD27 and 4-1BB Costimulation on Effector and Memory CD8 T Cell Generation following Peptide Immunization. J Immunol. 2014;193(1):244-251. 11. Ye Q, Song DG, Poussin M, et al. CD137 Accurately Identifies and Enriches for Naturally Occurring Tumor-Reactive T Cells in Tumor. Clin Cancer Res. 2014;20(1):44-55. 12. Melero I, Shuford WW, Newby SA, et al. Monoclonal antibodies against the 4-1BB T-cell activation molecule eradicate established tumors. Nat Med. 1997;3(6):682-685. 13. Murillo O, Arina A, Hervas-Stubbs S, et al. Therapeutic Antitumor Efficacy of Anti-CD137 Agonistic Monoclonal Antibody in Mouse Models of Myeloma. Clin Cancer Res. 2008;14(21):6895-6906. 14. Gurney AL, Marsters SA, Huang A, et al. Identification of a new member of the tumor necrosis factor family and its receptor, a human ortholog of mouse GITR. Curr Biol. 1999;9(4):215-218. 15. Hanabuchi S, Watanabe N, Wang YH, et al. Human plasmacytoid predendritic cells activate NK cells through glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor-ligand (GITRL). Blood. 2006;107(9):3617-3623. 16. Tone M, Tone Y, Adams E, et al. Mouse glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor ligand is costimulatory for T cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(25):15059-15064. 17. Shimizu J, Yamazaki S, Takahashi T, Ishida Y, Sakaguchi S. Stimulation of CD25+CD4+ regulatory T cells through GITR breaks immunological self-tolerance. Nat Immunol. 2002;3(2):135-142. 18. Cohen AD, Schaer DA, Liu C, et al. Agonist Anti-GITR Monoclonal Antibody Induces Melanoma Tumor Immunity in Mice by Altering Regulatory T Cell Stability and Intra-Tumor Accumulation. PLoS One. 2010;5(5):e10436. doi:10.1371/journal.pone.0010436. 19. Evans DE, Prell RA, Thalhofer CJ, Hurwitz AA, Weinberg AD. Engagement of OX40 Enhances Antigen-Specific CD4 + T Cell Mobilization/Memory Development and Humoral Immunity: Comparison of αOX-40 with αCTLA-4. J Immunol. 2001;167(12):6804-6811. 20. Ruby CE, Redmond WL, Haley D, Weinberg AD. Anti-OX40 stimulation in vivo enhances CD8+ memory T cell survival and significantly increases recall responses. Eur J Immunol. 2007;37(1):157-166. 21. Tittle TV, Weinberg AD, Steinkeler CN, Maziarz RT. Expression of the T-Cell Activation Antigen, OX-40, Identifies Alloreactive T Cells in Acute Graft-Versus-Host Disease. Blood. 1997;89(12):4652-4658. 22. Godfrey WR, Fagnoni FF, Harara MA, Buck D, Engleman EG. Identification of a Human OX-40 Ligand, a Costimulator of CD4 + T Cells with Homology to Tumor Necrosis Factor. J Exp Med. 1994;180(2):757-762. 23. Bansal-Pakala P, Halteman BS, Cheng MHY, Croft M. Costimulation of CD8 T Cell Responses by OX40. J Immunol. 2004;172(8):4821-4825. 24. Mousavi SF, Soroosh P, Takahashi T, et al. OX40 Costimulatory Signals Potentiate the Memory Commitment of Effector CD8+ T Cells. J Immunol. 2008;181(9):5990-6001. 25. Vu MD, Xiao X, Gao W, et al. OX40 costimulation turns off Foxp3+ Tregs. Blood. 2007;110(7):2501-2510. 26. Piconese S, Valzasina B, Colombo MP. OX40 triggering blocks suppression by regulatory T cells and facilitates tumor rejection. J Exp Med. 2008;205(4):825-839. 27. Weinberg AD, Rivera MM, Prell R, et al. Engagement of the OX-40 Receptor In Vivo Enhances Antitumor Immunity. J Immunol. 2000;164:2160-2169. 28. Gough MJ, Ruby CE, Redmond WL, Dhungel B, Brown A, Weinberg AD. OX40 Agonist Therapy Enhances CD8 Infiltration and Decreases Immune Suppression in the Tumor. Cancer Res. 2008;68(13):5206-5215. 29. Yu X, Harden K, Gonzalez LC, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nat Immunol. 2009;10(1):48-57. 30. Stanietsky N, Simic H, Arapovic J, et al. The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity. Proc Nat Acad Sci USA. 2009;106(42):17858-17863. 31. Joller N, Lozano E, Burkett PR, et al. Treg cells expressing the coinhibitory molecule TIGIT selectively inhibit proinflammatory Th1 and Th17 cell responses. Immunity. 2014;40(4):569-581. 32. Bottino CR, Castriconi D, Pende P, et al. Identification of PVR (CD155) and Nectin-2 (CD112) as cell surface ligands for the human DNAM-1 (CD226) activating molecule. J Exp Med. 2013;198:557-567. 33. Lozano E, Dominguez-Villar M, Kuchroo V, Hafler DA. The TIGIT/CD226 axis regulates human T cell function. J Immunol. 2012;188(8):3869-3875. 34. Goding SR, Wilson KA, Xie Y, et al. Restoring immune function of tumor-specific CD4+ T cells during recurrence of melanoma. J Immunol. 2013;190(9):4899-4909. 35. Johnston RJ, Comps-Agrar L, Hackney J, et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8(+) T cell effector function. Cancer Cell. 2014;26(6):923-937. 36. Chauvin JM, Pagliano O, Fourcade J, et al. TIGIT and PD-1 impair tumor antigen-specific CD8+ T cells in melanoma patients. J Clin Invest. 2015;125(5):2046-2058. 37. Joller N, Hafler JP, Brynedal B, et al. TIGIT has T cell-intrinsic inhibitory functions. J Immunol. 2011;186(3):1338-1342.