Forskning i biomarkører og immuno-onkologi

IO relaterede biomarkører som indikatorer for immunaktivitet

Interaktioner mellem immunceller og tumorceller er med til at forme tumors mikromiljø.1 I mikromiljøet forsøger immunsystemet at opdage og dræbe tumorceller, mens tumoren forsøger at undvige immunresponset for at kunne fortsætte med at vokse. Forskning i IO relaterede biomarkører har til formål at karakterisere interaktion mellem immunsystemet og cancer.2 Samspillet mellem disse faktorer er afgørende for balancen mellem immunaktivering og immunsupprimering.3,4


IO relaterede biomarkører er en unik klasse af biomarkører

IO relaterede biomarkører er parametre for aktivitet i tumors mikromiljø og adskiller sig dermed fra traditionelle biomarkører for genmutation.

Traditionelle biomarkører for genmutation har binære udtryksmønstre. De er enten til stede eller ikke til stede.5,6 BRAF og EGFR er eksempler på biomarkører for genmutation.7-9

IO relaterede biomarkører omfatter derimod overfladeproteiner på celler, udskilte proteiner eller peptider og tumorinfiltrerende immunceller.2 PD-L1 er den af immunsystemets biomarkører, der til dato er forsket mest i.10

Der forskes i øjeblikket i nogle af de særlige funktioner ved PD-L1-udtrykket for at vurdere PD-L1’s anvendelse som IO relateret biomarkør:

  • PD-L1 er et protein og en kontinuær biomarkør.
    • PD-L1-udtrykket vurderes ved immunhistokemisk test (IHC)10
    • Der findes flere forskellige IHC assays til måling af PD-L1
  • Nivau af PD-L1 udtrykkelse kan variere både inden for og mellem hver enkelt tumortype og histologi.11-14 Den kan også ændre sig i forhold til behandlingslinje og celletype.10,15,16 For eksempel er PD-L1 fundet på både tumorceller og immunceller.15
  • Den kliniske relevans af PD-L1 som biomarkør kan variere alt efter tumortype og histologi17
    • Hvilket procentuelt skæringspunkt, der er valgt for definitionen af et høj PD-L1-udtryk, kan være forskellig afhængigt af tumortype17

Flere biomarkører giver et mere realistisk billede af tumors mikromiljø

Disse fund tyder på, at IO relaterede biomarkører -i lighed med det immunrespons, de relaterer til - er forskelligartede og inducerbare. Adskillige faktorer er aktive på samme tid i tumors mikromiljø.4 Tilstedeværelse eller fravær af en enkelt biomarkør, som f.eks. PD-L1, kan ikke give en præcis angivelse af immunstatus.9 Ved at vurdere en kombination af flere biomarkører på samme tid formodes der at kunne opnås en mere præcis og fyldestgørende evaluering.

Referencer

1. Balkwill FR, Capasso M, Hagemann T. The tumor microenvironment at a glance. J Cell Sci. 2012;125
(Pt 23):5591-5596. 2. Yuan J, Hegde PS, Clynes R, et al. Novel technologies and emerging biomarkers for personalized cancer immunotherapy. J ImmunoTher Cancer. 2016;4:3. doi:10.1186/s40425-016-0107-3. 3. Gkretsi V, Stylianou A, Papageorgis P, Polydorou C, Stylianopoulos T. Remodeling components of the tumor microenvironment to enhance cancer therapy. Front Oncol. 2015;5:214. doi:10.3389/fonc.2015.00214. 4. Nelson D, Fisher S, Robinson B. The ‘‘Trojan Horse’’ Approach to Tumor Immunotherapy: Targeting the Tumor Microenvironment. J Immunol Res. 2014; 2014:789069.doi: 10.1155/2014/789069. 5. Merid SK, Goranskaya D, Alexeyenko A. Distinguishing between driver and passenger mutations in individual cancer genomes by network enrichment analysis. BMC Bioinformatics. 2014;15:308. 6. Van Allen EM, Wagle N, Levy MA. Clinical Analysis and Interpretation of Cancer Genome Data. J Clin Oncol. 2013;31(15):1825-1833. 7. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892):949-954. 8. Mok TS. Personalized medicine in lung cancer: what we need to know. Nat Rev Clin Oncol. 2011;8(11):661-668. 9. Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015;348(6230):56-64. 10. Kerr KM, Tsao MS, Nicholson AG, Yatabe Y, Wistuba II, Hirsch Fr. Programmed Death-Ligand 1 Immunohistochemistry in Lung Cancer In what state is this art?. J Thorac Oncol. 2015;10(7):985-989. 11. Brown JA, Dorfman DM, Ma FR, et al. Blockade of Programmed Death-1 Ligands on Dendritic Cells Enhances T Cell Activation and Cytokine Production. J Immunol. 2003;170(3):1257-1266. 12. Callea M, Albiges L, Gupta M, et al. Differential expression of PD-L1 between primary and metastatic sites in clear cell Renal Cell Carcinoma. Cancer Immunol Res. 2014;3(10):1158-1164. 13. Calles A, Liao X, Sholl LM, et al. Expression of PD-1 and Its Ligands, PD-L1 and PD-L2, in Smokers and Never Smokers with KRAS-Mutant Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015;10(12):1726-1735. 14. Dong H, Strome SE, Salomao DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: A potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8):793-800. 15. Gatalica Z, Snyder C, Maney T, et al. Programmed Cell Death 1 (PD-1) and Its Ligand (PD-L1) in Common Cancers and Their Correlation with Molecular Cancer Type. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23(12):2965-2970. 16. Sharpe K, Stewart GD, Mackay A, et al. The Effect of VEGF-Targeted Therapy on Biomarker Expression in Sequential Tissue from Patients with Metastatic Clear Cell Renal Cancer. Clin Cancer Res. 2013;19(24):6924-6934. 17. Wang X, Teng F, Kong L, Yu J. PD-L1 expression in human cancers and its association with clinical outcomes. Onco Targets Ther. 2016;9:5023-5039.