Endepunkter i I-O forskning

Forskning i immuno-onkologi: Nye måder at vurdere klinisk effekt

De nuværende kriterier, man anvender til at vurdere den potentielle gevinst ved cancerbehandling, er baseret på kirurgi, strålebehandling og kemoterapi.1 Immuno-onkologi er en fundamentalt anderledes måde at bekæmpe cancer.2 Derfor er der behov for en mere nuanceret måde at vurdere endepunkter på, hvis den potentielle gevinst ved dette nye forskningsområde skal kunne vurderes.3-6

Samlet overlevelse (OS), progressionsfri overlevelse (PFS), og objektiv responsrate (ORR) er blandt de endepunkter, der anvendes til at måle resultaterne i onkologiforskning.7,8 Eftersom cancerforskningens formål er at forlænge patienternes liv, er OS så vidt muligt den højeste standard til vurdering af den terapeutiske effekt.8

Samlet overlevelse (OS): Tid fra randomisering til død uanset årsag.
Progressionsfri overlevelse (PFS): Tiden fra randomisering til sygdomsprogression eller død uanset årsag.
Objektiv responsrate (ORR): Direkte eller indirekte mål for tumorbyrde.

Omfang og varighed er begge vigtige mål for respons

Respons kan vurderes ud fra både omfang (størrelse) og varighed (tid).7

ORR beskriver andelen af patienter, som oplever en prædefineret reduktion af tumorbyrden.7 ORR afspejler udelukkende omfanget af respons og defineres generelt som summen af partielle respons og komplette respons.7

Partielt repsons: En prædefineret reduktion i tumorstørrelse: Ifølge responsevalueringskriterierne for solide tumorer (RECIST) skal den maksimale diameter af et angivet antal tumorer være reduceret med 30% ved en radiologisk evaluering.
Komplet respons: Ingen påviselige tegn på tumor.

Responsvarighed (DoR Duration of Response) udtrykker tiden fra initial tumorrespons til sygdomsprogression.7 I takt med at vores dybdekendskab til forskningsresultaterne vokser, vil responsvarighed muligvis vise sig at være mere relevant end omfanget af tumorreduktion ved vurdering af den potentielle gevinst.8

Respons dækker over både størrelse og varighed, og derfor bør disse kriterier vurderes samlet for mere præcist at kunne bedømme de fremskridt, der sker inden for I-O forskning.7


Anvendelse af flere effektmål vil bedre kunne beskrive det fulde omfang af den kliniske gevinst9

Løbende evaluering af de anvendte effektmål undervejs i studiet og på bestemte tidspunkter kan hjælpe os med at opnå en tilbundsgående forståelse for den potentielle gevinst ved forskningen i immuno-onkologi.3-5,9 Metoderne omfatter median varighed, time-point-analyse og hazard ratio/relativ risikoreduktion.3-5,9 Effektmålene bidrager hver på deres måde til at beskrive behandlingsgevinsten.

En samlet vurdering af disse effektmål kan give et bredt og nuanceret billede af forskellen mellem forsøgsarmen og kontrolarmen, hvad angår PFS og OS.3-5,9

Kaplan-Meier overlevelseskurver integrerer median varighed, time-point-analyse og hazard ratio. En samlet vurdering af disse effektmål kan give et bredt billede af forskellen mellem forsøgsarmen og kontrolarmen, hvad angår PFS og OS. Klik på de to nedenstående hypotetiske, randomiserede, kontrollerede studier for at se et eksempel.

Forskellen i median varighed for begge forsøg er 6 måneder.

* En log-rank test er udført for at bestemme den statistiske forskel mellem armene (repræsenteret ved en p-værdi).10

Ved et punkt, der ligger efter medianen, nemlig ved 24 måneder, vil forskellen mellem behandlingsarmene være 10% i Forsøg A og 30% i Forsøg B.

* En log-rank test er udført for at bestemme den statistiske forskel mellem armene (repræsenteret ved en p-værdi).10

Endelig, i Forsøg A, er den relative risikoreduktion 25% (HR 0,75), hvilket er influeret af den tidlige separation af kurverne, og hvordan de samles igen over tid. I Forsøg B er den relative risikoreduktion 65% (HR 0,35), hvilket er influeret af den vedvarende separation af kurverne.

* En log-rank test er udført for at bestemme den statistiske forskel mellem armene (repræsenteret ved en p-værdi).10

Referencer

1. Chen TT. Statistical issues and challenges in Immuno-Oncology. J Immunother Cancer. 2013;1:18. doi:10.1186/2051-1426-1-18. 2. Scagliotti GV, Bironzo P, Vansteenkiste JF. Addressing the unmet need in lung cancer: The potential. Cancer Treat Rev. 2015;41(6):465-475. 3. Friedman LM, Furberg CD, DeMets D, et al. Survival analysis. In: Friedman LM et al. Fundamentals of Clinical Trials, 4th ed. New York, NY: Springer; 2010:1-18. 4. Rich JT, Neely JG, Paniello RC, Voelker CCJ, Nussenbaum B, Wang EW. A practical guide to understanding Kaplan-Meier curves. Otolaryngol Head Neck Surg. 2010;143:331-336. 5. Spruance SL, Reid JE, Grace M, Samore M. Hazard Ratio in Clinical Trials. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:2787-2792. 6. Uno H, Claggett B, Tian L, et al. Moving Beyond the Hazard Ratio in Quantifying the Between-Group Difference in Survival Analysis. J Clin Oncol. 2014;32:2380-2385. 7. Pazdur R. Endpoints for Assessing Drug Activity in Clinical Trials. Oncologist. 2008;13(suppl 2):19-21. 8. Wilson MK, Karakasis K, Oza AM. Outcomes and endpoints in trials of cancer treatment: the past, present, and future. Lancet Oncol. 2015;16:e32-e42. 9. Brody T. Clinical Trials: Study Design, End points and Biomarkers, Drug Safety, and FDA and ICH Guidelines. London: Academic Press, 2012:165-190. 10. Bland JM, Altman DG. The logrank test. BMJ. 2004;328:1073.